人格障碍常与药物滥用问题同时发生。对于这一主题的研究大多集中于轴Ⅱ的诊断，特别是反社会和边缘型人格障碍。反社会人格障碍和非法物质的使用往往会一起发生。许多医生对反社会人格障碍的治疗持着相对悲观的态度。与没有人格障碍而在接受药物滥用治疗的人相比，同时有人格障碍和物质滥用问题的人确实在法律及家庭方面有着更多的问题。然而，有物质滥用并发反社会人格障碍的来访者在其他方面倒与其他物质滥用者所遇到的麻烦没什么区别。降低药物中毒的频率和强度有可能减少攻击性、犯罪以及其他反社会行为。一些研究表明，这些行为会随着年龄的增长而减少，因此，从长远来看，尽量减少药物的影响使青少年远离法律系统是极其重要的。

边缘性人格障碍和药物滥用是高度并存的。就治疗而言，这种组合并不是一个好兆头，主要是因为同时有着这两种问题的人更可能在治疗过程中半途而废。有着边缘性人格障碍的人常无法调节自己的情绪。沉迷于药物中无疑可以暂时产生正面的情绪，但大多数药物都有着双向作用，即最初的喜悦随后会转变为愤怒与悲伤。特别是对那些无法用其他方式调节自己的情绪的人来说，这类亚急性戒断被证明是让其无法忍受的。当药物使用保持在最低水平时，情绪状态更可被预测。即使是咖啡因和尼古丁都可以对情绪产生相当大的影响。为改善情绪调节而减少药物使用的行为会使边缘人格障碍患者感觉更好，并有可能减少许多其他的问题行为，包括自我伤害。